顯微 CT 成像在藥物製劑結構分析中的應用
引言
藥物是用於預防、治療、診斷疾病的活性物質,需製成一定的劑型才能作用於人體。藥物攸關人民生命安全,因此對藥物製劑的質量進行控製和評價至關重要。
製劑的結構影響藥物的療效發揮,同時也影響製劑的釋藥行為,因此製劑的結構在製劑設計和評價方麵發揮著重要的作用。
藥物製劑結構表征常用的技術有光學顯微鏡、羞羞视频在线播放等技術工具,但這些技術手段僅能給出製劑的表麵特征,無法有效地表征其內部特征。X 射線具有波長短、分辨率高和穿透力強等特點,能夠實現對樣品內部結構進行成像,曝光時間短、效率高,可用於觀察分析多種微觀物理、化學變化以及微納米結構,在生物醫學、材料科學上有著廣泛的應用。利用顯微 CT 成像研究藥物製劑結構的應用包括:
• 藥物製劑的晶型研究
• 製劑內部結構的表征研究
• 製劑塗層結構的無損表征
• 藥物釋放機製研究
圖注:NEOSCAN 台式顯微 CT 掃描抗過敏藥鹽酸西替利嗪片
本文通過文獻資料摘錄 3 個實際應用案例介紹顯微 CT 技術在固體製劑藥品領域的應用和功能。
Part 01 利用顯微CT對仿製藥開展一致性評價
昝孟晴等利用顯微 CT 技術對鹽酸特拉唑嗪片的內部微觀結構進行觀察分析,發現溶出度測定結果不滿足標準限度要求的樣品與參比製劑相比具有更大的孔隙率。
將溶出度不合格樣品和參比製劑的結構進行對比分析,二者局部孔徑大小分布見下圖。由圖可知,二者的局部孔徑尺寸大多數都分布在 10~20 μm,平均孔徑大小分布沒有較大差別。
圖注:參比製劑樣品(藍色)和溶出度不合格樣品(橘色)的局部孔徑大小分布
但通過分析製劑的孔隙率(片劑表觀體積中,除原輔料外,內部的孔隙占總體積的比例),發現溶出不合格樣品的孔隙率遠大於參比製劑,分別為 32.851%(仿製製劑)和 6.545%(參比製劑),見下圖(圖中白色部分代表主藥和輔料, 紅色部分代表孔隙)。從結構對比結果推測,溶出度不合格樣品可能是由於孔隙率偏大,因而能迅速吸收大量水分,由於重力作用而沉積在普通溶出杯底部。
顯微 CT 技術能夠提供藥品固體製劑的高分辨率三維內部結構圖像,包括活性成分的分布、空隙、顆粒大小和分布等,這有助於了解藥品的均勻性和質量分布。
圖注:參比製劑(左圖)和溶出度不合格樣品(右圖)的三維結構圖
Part 02 顯微CT 中藥製劑結構研究
中藥製劑重視藥輔合一, 其劑型和輔料的運用蘊含著豐富的藥方配比智慧。中藥活性成分從劑型裏溶出、釋放受製於製劑的結構, 並影響其療效的發揮。製劑結構的創新是中藥製劑的發展趨勢, 在以緩控釋製劑和靶向給藥係統等為代表的新劑型發展過程中, 製劑結構發揮著重要作用。
微丸壓製片是由可持續釋藥微丸與適宜輔料混合後壓製成的製劑, 壓片後具有體積小、可刻痕和可分劑量使用等優點。使用顯微 CT 無損成像技術對微丸壓製片的三維微結構與藥物、輔料的空間分布的研究, 有助於進行深度的質量評價與控製。
茶堿微丸片 (THEODUR) 為 24h 骨架型緩釋製劑, 微丸在片劑徑向上的分布均勻, 但在軸向上存在明顯的微丸富集區。片劑內部呈現 3 種不同的區域: 基質層、保護緩衝層與載藥微丸, 基質層和保護緩衝層並無特定的結構, 兩層依次包裹在微丸周圍。基質層主要分布有茶堿、蔗糖、乳糖和十二烷基硫酸鈉, 而單硬脂酸甘油酯主要存在於緩衝層 (圖 A)。琥珀酸美托洛爾微丸片 (倍他樂克) 遇介質快速崩解成單個微丸, 持續釋放藥物 24h。其中, 微丸在片劑內均勻分布, 且呈光滑球形, 具三層球形結構。此外, 片劑中基質並非十分緊實, 基質中以及基質和微丸之間均有一些空隙, 這不僅有利於片劑在介質中快速崩解, 也保證微丸在壓片過程中結構的完整性 (圖 B)。另外, 腸溶型微丸壓製片的結構研究也有報道, 如埃思奧美拉唑微丸片 (耐信)。
圖注:顯微 CT 分析茶堿微丸片
Part 03 顯微 CT 對原輔料粉體結構中藥物晶型的辨別
製劑是由藥物活性成分和輔料組成, 原輔料粉體中的藥物晶型、粉體粒徑及其分布、 配比與規格直接影響藥物製劑的質量。顯微 CT 成像可以避免劑型中輔料的幹擾, 準確識別藥物的晶型, 且能無損傷、原位檢測製劑內藥物微粒的粒徑及其分布。該方法解決了固體製劑內藥物晶體的識別和藥物粒徑及其分布的測定難題, 具有重要應用價值, 為仿製藥一致性評價中原輔料粉體結構的研究提供了新的視角和思路。
例如,Yin 等采用 SR-μCT 研究多晶型混合物中硫酸氫氯吡格雷的晶型, 基於兩種晶型顆粒表麵的粗糙度差異, 有效地識別硫酸氫氯吡格雷的不同晶型。
關於台式顯微 CT
可在不破壞樣品的同時,得到樣品的結構信息(空腔孔隙)、密度信息(組分差異),同時可以輸出三維模型,進行仿真分析。
參考文獻
《采用高分辨顯微成像技術從藥物製劑結構角度分析鹽酸特拉唑嗪片溶出度測定結果》昝孟晴,黃韓韓,張廣超,馬玲雲,許鳴鏑,牛劍釗*,劉倩*(中國食品藥品檢定研究院,國家藥品監督管理局化學藥品質量研究與評價重點實驗室)
《結構藥劑學與中藥製劑結構研究進展》楊 婷, 李 哲, 馮道明等(1. 中國科學院上海藥物研究所;2. 江西中醫藥大學)
《從結構出發的製劑一致性研究策略》張繼穩, 孟凡月, 肖體喬(1. 安徽中醫藥大學藥學院; 2. 中國科學院上海藥物研究所; 3. 中國科學院上海應用物理研究所)
《高分辨三維 X 射線顯微成像在藥物製劑結構分析中的應用》昝孟晴,黃韓韓,南楠等(中國食品藥品檢定研究院,國家藥品監督管理局化學藥品質量研究與評價重點實驗室)